Кетоновые тела - это способ транспорта ацетильной группы

При состояниях, сопровождающихся снижением глюкозы крови, клетки органов и тканей испытывают энергетический голод. Так как окисление жирных кислот процесс "трудоемкий", а нервные клетки вообще неспособны окислять жирные кислоты, то печень облегчает использование этих кислот тканями, заранее окисляя их до уксусной кислоты и переводя последнюю в транспортную форму – кетоновые тела.

К кетоновым телам относят три соединения близкой структуры – ацетоацетат, 3-гидроксибутират и ацетон.

Строение кетоновых тел

Стимулом для образования кетоновых тел служит поступление большого количества жирных кислот в печень. Как уже указывалось, при состояниях, активирующих липолиз в жировой ткани, не менее 30% образованных жирных кислот задерживаются печенью. К таким состояниям относится голодание, сахарный диабет I типа, длительные физические нагрузки. Так как синтез ТАГ в этих условиях невозможен, то жирные кислоты из цитозоля попадают в митохондрии и окисляются с образованием кетоновых тел.

Для понимания причин развития кетонемии при различных ситуациях необходимо понимать роль оксалоацетата для регуляции цикла трикарбоновых кислот. При голодании соотношение инсулин/глюкагон низкое и поэтому в печени активно идет глюконеогенез, для которого используется оксалоацетат. Поэтому при голодании жирные кислоты, поступающие в большом количестве в печень, не сгорают в ЦТК, а уходят в синтез кетоновых тел. При длительной мышечной нагрузке резервы гликогена в печени истощаются, развивается тенденция к гипогликемии и секретируется глюкагон, который усиливает глюконеогенез, при этом количество оксалоацетата снижается, и жирные кислоты, попавшие в печень, будут окисляться с образованием кетоновых тел.

Кроме отмеченных ситуаций, количество кетоновых тел в крови возрастает при алкогольном отравлении и потреблении жирной пищи. При богатой жирами диете, особенно у детей, жирные кислоты не успевают включиться в состав ТАГ и ЛПОНП и частично переходят в митохондрии, что увеличивает синтез кетоновых тел. При алкогольном отравлении субстратом для синтеза кетонов является ацетил-SКоА, синтезируемый при обезвреживании этанола.

В обычных условиях синтез кетоновых тел также идет, хотя в гораздо меньшем количестве. Для этого используются как жирные кислоты, так и безазотистые остатки кетогенных и смешанных аминокислот.

Для детей раннего возраста характерна неустойчивость жирового обмена, связанная с недостаточностью регуляторного влияния ЦНС и эндокринной системы. Поэтому кетонемия и кетонурия у грудных детей наблюдается чаще, чем у взрослых.
Уровень ацетоацетата быстро нарастает между 12 и 24 часами жизни и сохраняется высоким первую неделю жизни, что свидетельствует об активной мобилизации жира из депо, высокой утилизации свободных жирных кислот в печени и малом использовании кетоновых тел в тканях.

У детей до 7 лет под влиянием различных стимулов (краткое голодание, инфекции, эмоциональное возбуждение) ускоряется синтез кетоновых тел и может легко возникать кетоацидоз, сопровождающийся неукротимой рвотой ("ацетонемическая рвота"). Причиной этого служит неустойчивость углеводного обмена и малые запасы гликогена у детей, что усиливает липолиз в адипоцитах, накопление жирных кислот в крови и, следовательно, кетогенез в печени.

Синтез кетоновых тел (кетогенез)

Синтез ацетоацетата происходит только в митохондриях печени, далее он либо восстанавливается до 3-гидроксибутирата, либо декарбоксилируется до ацетона. После синтеза все три соединения поступают в кровь и разносятся по тканям. Ацетон, как летучее вещество, легко удаляется с выдыхаемым воздухом и потом. Все кетоновые тела могут выделяться с мочой.

Реакции синтеза и утилизации кетоновых тел

Используются кетоновые тела клетками всех тканей, кроме печени и эритроцитов. Особенно активно, даже в норме, они потребляются миокардом и корковым слоем надпочечников.

В тканях реакции утилизации кетоновых тел в целом совпадают с обратным направлением реакций синтеза. В цитозоле клеток 3-гидроксибутират окисляется, образующийся ацетоацетат проникает в митохондрии, активируется за счет сукцинил-SКоА и превращается в ацетил-SКоА, который сгорает в ЦТК.

При голодании синтез кетоновых тел ускоряется в 60 раз (повышение в крови до 0,6 г/л при норме менее 0,01 г/л), при сахарном диабете I типа – в 400 (!) раз (до 4 г/л).

При сахарном диабете 1 типа (инсулинзависимом) в гепатоците глюкозы может быть много, т.к. глюкоза проникает в него через ГлюТ-2 без участия инсулина. Однако, точно также как при голодании, соотношение инсулин/глюкагон низкое, и оксалоацетат очень активно уходит на синтез глюкозы, что тормозит ЦТК и отправляет ацетил-SKoA на образование кетоновых тел.

При сахарном диабете 2 типа (инсулиннезависимом) инсулина достаточно и соотношение инсулин/глюкагон велико, поэтому глюконеогенез не активен и оксалоацетата хватает для поддержания ЦТК. Образуемый здесь ацетил-SKoA либо сгорает в ЦТК, либо используется для реакций синтеза холестерина и синтеза жирных кислот (которые стимулируются инсулином). К тому же при наличии инсулина попадающие в печень жирные кислоты будут не окисляться, а вовлекаться в синтез триацилглицеролов и ЛПОНП.