Из нарушений пентозофосфатного шунта наиболее часто встречается недостаточность первого фермента – глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. Дефект глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы является рецессивным и связан с X-хромосомой.
Следствием ферментного дефекта является снижение синтеза НАДФН в клетке. Особенно существенно это влияет на эритроциты, в которых окислительный этап пентозофосфатного цикла является единственным источником НАДФН. Из разнообразных функций НАДФН в данном случае имеет значение одна – участие в работе антиоксидантной системы. Данная система необходима для нейтрализации активных форм кислорода, постоянно образующихся в клетке. В частности, перекись водорода восстанавливается селен-зависимой пероксидазой до воды с помощью глутатиона. Восстановление глутатиона обратно в работоспособное состояние производит ФАД-содержащий фермент глутатионредуктаза при участии НАДФН, поставляемого пентозофосфатным шунтом.
Роль НАДФН в антиоксидантной системе клетки
В нормальных условиях у носителей дефектного фермента срок жизни эритроцита сокращен, но гемолиз и анемия обычно не возникают, т.е. дефект не проявляется. Триггером для проявления патологии являются лекарства и токсины, обладающие окислительными свойствами:
- лекарственные препараты (до 80 наименований) – сульфаниламиды, антибиотики, нитрофураны, анальгетики и антипиретики (парацетамол, аспирин, феназопиридин), противомалярийные препараты (примахин, памахин), антитуберкулезные (тубазид, изониазид),
- контакт с нафталином и хной, использование метиленового синего,
- бактериальные и вирусные инфекции,
- метаболический ацидоз,
- поступление токсинов с растительными продуктами - конские бобы (Vicia fava, отсюда термин фавизм), папоротник мужской, голубика, черника,
- также отмечены подобные нарушения при потреблении препаратов аскорбиновой кислоты и витамина К.
Непосредственной причиной гемолиза эритроцитов является то, что в клетках активируются процессы свободно-радикального окисления (внутриклеточный окислительный стресс). Здоровая клетка, и эритроцит в том числе, обычно уверенно справляется с появлением свободных радикалов. При дефекте глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы и снижении содержания НАДФН активность антиоксидантных систем ослабевает, перекись водорода накапливается в эритроците, усиливается повреждение его мембран и происходит гемолиз до 20% и более эритроцитов.
К концу жизни эритроцита активность глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы снижается примерно наполовину. Поэтому в эритроцитах, содержащих дефектный фермент, эта активность становится ниже критического значения раньше, чем в здоровых, т.к. она изначально уже снижена.
Гемолитический криз развивается за несколько часов с момента действия окислителя, могут возникать гемоглобинурия и шок. Однако обычно происходит разрушение только старых эритроцитов, более молодые (большинство) остаются жизнеспособными.