Нарушение обмена метионина и цистеина

Гомоцистеинемия

В настоящее время частым и очень актуальным нарушением является гомоцистеинемия – накопление гомоцистеина в крови из-за нарушения его метаболизма в метионин или цистеин.

Референсные величины гомоцистеина в сыворотке крови

Дети	около 5 мкмоль/л
Подростки	6-7 мкмоль/л
Взрослые	5,0-15,0 мкмоль/л

Повышение уровня разделяют на легкое (16-30), среднее (31-100) и тяжелое (>100 мкмоль/л).

Концентрации около 10 мкмоль/л были признаны ВОЗ пограничными при диагностике заболеваний, т.е. свыше этих показателей у людей, входящих в группу риска, можно утверждать о наличии патологии!

Этиология

Все причины гомоцистеинемии делят, как минимум, на две группы:

1. Самой распространенной причиной является недостаточность витаминов В₁₂ (цианкобаламин), В₆ (пиридоксин), В₉ (фолиевая кислота), которые взаимодействуют с ферментами метионин-синтаза, цистатионин-синтаза, метилен-ТГФК-редуктаза, играющими центральную роль в метаболизме метионина и гомоцистеина.

2. Наследственный дефект указанных выше ферментов:

гомозиготный (аутосомно-рецессивно) дефект цистатионин-синтазы (пиридоксин-зависимая гомоцистинурия), частота 1:100000, наблюдается повышение уровня общего гомоцистеина натощак до 40 раз.

Клинические проявления включают дислокацию хрусталика и другие глазные осложнения, проблемы с интеллектом примерно в 50% случаев, деформации скелета, ранний атеросклероз и сосудистые (атеротромботические) осложнения.

Примерно у половины нелеченых гомозигот сосудистые осложнения наблюдаются до 30 летнего возраста. Гетерозиготная форма (примерно 1 на 150 человек в популяции) часто связана с нормальным базальным уровнем гомоцистеина, и пока не ясно, связана ли гетерозиготность с дополнительным риском сосудистых осложнений.

чаще причиной наследственной гипергомоцистеинемии является гомозиготный дефицит метилен-тетрагидрофолат-редуктазы (пиридоксин-резистентная гомоцистинурия), при которой фермент имеет половинную активность от нормы (умеренная гомоцистеинемия).

В белой популяции 10-13% людей являются гомозиготами по этой мутации, и при недостаточном потреблении витамина В9 у них повышается уровень общего гомоцистеина до 1,5 раз от нормы.

нарушенная активность метионинсинтазы. Описано всего несколько случаев такого дефекта. Предполагается, что дефектным является фермент кобаламин-редуктаза, работа которого предшествует образованию дезоксиаденозил-кобаламина и метилкобаламина, т.к. одновременно наблюдается повышение концентрации метилмалоновой кислоты (симптом дефицита витамина B12).

Патогенез

Гомоцистеин, растворенный в плазме, провоцирует перекисное окисление липидов в липопротеинах крови и повреждение апобелков и тем самым вызывает нарушение связывания их с рецепторами и задержку их в крови. Особенно это ярко проявляется для ЛПНП, окисление которых приводит к их поглощению макрофагами в интиме и к активации атеросклероза. Параллельно гомоцистеин ускоряет агрегацию тромбоцитов и вызывает повреждение эндотелия сосудов, что интенсифицирует развитие тромбозов.

Сопутствующие заболевания

Гомоцистеинемия считается независимым фактором риска атеросклероза коронарных, периферических и мозговых сосудов (т.е. независимо от курения, уровня холестерина и артериальной гипертензии). Она обнаруживается в 30% случаев атеросклероза, тромбозов и ишемической болезни сердца. Также выявляется при болезни Альцгеймера, нарушениях беременности – невынашивание, мертворождения.

Основы лечения

При дефекте цистатионин-синтазы применяется лечение витамином В₆ в дозе 250-500 мг/день. При дефекте метилен-тетрагидрофолат-редуктазы уровень гомоцистеина может быть снижен благодаря употреблению фолиевой кислоты по 5 мг/день. Витамин В₁₂ также оказывает положительное влияние.

Одновременно назначается диета со сниженным содержанием метионина, что достигается специальным подбором продуктов, бедных этой аминокислотой.

Повышенную склонность к гипергомоцистеинемиии имеют курящие. Выкуривание 20 сигарет в день приводит к увеличению концентрации гомоцистеина на 20 %.

Потребление больших количеств кофе является одним из самых мощных факторов, способствующих повышению уровня гомоцистеина в крови. У лиц, выпивающих более 6 чашек кофе в день, уровень гомоцистеина на 2-3 мкмоль/л выше (на 20-30 %), чем у не пьющих кофе. Предполагается, что негативное действие кофеина на уровень гомоцистеина связано с изменением функции почек.

Каждое повышение уровня гомоцистеина на 5 мкмоль/л сопровождается увеличением риска патологии мозговых артерий в 1,5 раза и периферических артерий в 6,8 раз. Увеличение концентрации гомоцистеина в крови более 22 мкмоль/л связано с 4-кратным повышением риска возникновения тромбоза глубоких вен.

У мужчин с уровнем ГЦ всего на 12% превышающим норму наблюдается тройное увеличение риска сердечного приступа.

Уровень гомоцистеина часто повышается при сидячем образе жизни. Умеренные физические нагрузки способствуют снижению его концентрации при гипергомоцистеинемии. Потребление небольших количеств алкоголя может снижать уровень гомоцистеина, а большие количества спиртного способствуют его росту в крови.