Иногда от обезвреживания становится хуже

Реакции биотрансформации обеспечивают превращение молекул в полярные, гидрофильные вещества, которые лучше удаляются с мочой. Но иногда такие соединения не детоксицируются, а наоборот, становятся более реакционно способными и являются более токсичными, чем их предшественники. Примером такого "летального синтеза" может являться

  • окисление метилового спирта в высокотоксичные формальдегид и муравьиную кислоту,
  • окисление этилового спирта до ацетальдегида, также обладающего высокой токсичностью
  • превращение хлороформа (HC–Cl3) в боевое отравляющее вещество фосген (O=C–Cl2).

В обычных условиях подобные ситуации встречаются редко и не выражены, т.к. мощности систем конъюгации и окисления достаточно. Однако при субстратной перегрузке этих систем, их истощении или при заболеваниях печени доля подобных реакций возрастает и может иметь клиническое значение, что выражается в органотоксичности и химическом канцерогенезе.

Формальдегид используется при изготовлении полимеров и отделочных материалов, красителей, для производства фанеры и ДСП, в кожевенном производстве, при предпосевной обработке семян, в медицине используется виде антисептика формалина (40% раствор). Отнесен к канцерогенам. Его токсичность обусловлена окислительными свойствами и активным взаимодействием с НО- и NH2-группами.

Муравьиная кислота, образуемая из метанола, вызывает внутриклеточный ацидоз, антагонистически действует на цитохромоксидазу (окислительное фоссфорилирование) и сукцинатдегидрогеназу (ЦТК).

Органотоксичность

В качестве примера рассмотрим метаболизм парацетамола. Обычно парацетамол (ацетаминофен) большей частью конъюгирует с глюкуроновой и серной кислотами, небольшая его доля окисляется цитохромом Р450 и связывается с глутатионом, после чего конъюгаты выводятся с мочой.

При неблагоприятных ситуациях (например, передозировка) доля окисленного парацетамола возрастает, и он начинает взаимодействовать с клеточными белками и нуклеиновыми кислотами, ингибируя их и вызывая гибель клеток.

Метаболизм парацетамола цитохромом Р450 и повышение токсичности
Нормальный метаболизм парацетамола и причины его токсичности

Химический канцерогенез

В настоящее время насчитывают до 150 соединений, могущих вызвать онкологические заболевания, им приписывают от 5% до 20% случаев всех опухолей. Все канцерогены подразделяют на:

  • природные, например, вулканический дым и пепел, металлы (мышьяк, ртуть),
  • антропогенные, например, тиомочевина, бензол.

В промышленности широко используется около 20 канцерогенных веществ: это амины (рак мочевого пузыря), соединения кадмия (рак простаты), хрома (рак легких), никеля (рак носовой полости и легких).

Канцерогены могут быть полные, которые вызывают опухоль в месте нанесения, и проканцерогены, когда безвредное соединение, подвергаясь превращениям, становится токсичным.

По одной из теорий канцерогенеза, развитие раковых заболеваний стимулируют ароматические соединения, подвергающиеся микросомальному окислению. К примеру, находящийся в каменноугольной смоле бензантрацен после окисления цитохромом Р450 превращается в канцерогенные эпоксид и бензантрацендиол.

Строение и окисление (обезвреживание) бензантрацена в бензантрацендиол
Схема окисления бензантрацена 

 

-->