Синтез холестерола должен быть согласован с его выведением

Синтез холестерола в организме составляет примерно 0,5-0,8 г/сут, примерно 50% образуется в печени, около 15% в кишечнике. Все клетки организма способны синтезировать холестерол. Поступление с пищей составляет около 0,4 г/сут.

Единственным реальным способом выведения холестерола является желчь – до 1 г/сут.

Биосинтез холестерола

Биосинтез холестерола происходит в эндоплазматическом ретикулуме. Источником всех атомов углерода в молекуле является ацетил-SКоА, поступающий сюда из митохондрий в составе цитрата, также как при синтезе жирных кислот. При биосинтезе холестерола затрачивается 18 молекул АТФ и 13 молекул НАДФН.

Образование холестерола идет более чем в 30 реакциях, которые можно сгруппировать в несколько этапов.

1. Синтез мевалоновой кислоты.

Первые две реакции синтеза совпадают с реакциями кетогенеза, но после синтеза 3-гидрокси-3-метилглутарил-SКоА вступает в действие фермент гидроксиметил-глутарил-SКоА-редуктаза (ГМГ-SКоА-редуктаза), образующая мевалоновую кислоту.

Реакции синтеза мевалоновой кислоты	Схема реакций синтеза холестерола

2. Синтез изопентенилдифосфата. На этом этапе при использовании АТФ мевалоновая кислота трижды фосфорилируется. Затем промежуточный продукт декарбоксилируется и дефосфорилируется с получением изопентенилдифосфата. 

3. После объединения трех молекул изопентенилдифосфата (если не считать промежуточных превращений) синтезируется фарнезилдифосфат.

4. Синтез сквалена происходит при связывания двух остатков фарнезилдифосфата.

5. После сложных реакций линейный сквален циклизуется в ланостерол.

6. Удаление лишних метильных групп, восстановление и изомеризация молекулы приводит к появлению холестерола.

Регуляция синтеза

Регуляторным ферментом является гидроксиметилглутарил-SКоА-редуктаза, активность которой может изменяться в 100 и более раз.

1. Метаболическая регуляция – по принципу обратной отрицательной связи фермент аллостерически ингибируется конечным продуктом реакции – холестеролом. Это помогает поддерживать внутриклеточное содержание холестерола постоянным.

2. Регуляция транскрипции гена ГМГ-SКоА-редуктазы (в печени) – холестерол и желчные кислоты подавляют считывание гена и уменьшают количество фермента.

3. Ковалентная модификация при гормональной регуляции:

• Инсулин, активируя протеин-фосфатазу, способствует переходу фермента в активное состояние.

• Глюкагон и адреналин посредством аденилатциклазного механизма активируют протеинкиназу А, которая фосфорилирует фермент и переводит его в неактивную форму.

Регуляция активности гидроксиметилглутарил-S-КоА-редуктазы

Кроме указанных гормонов, на ГМГ-SКоА-редуктазу действуют эстрогены и тиреоидные гормоны (повышают активность) и глюкокортикоиды (снижают активность).